主流吸毒(药物)成瘾研究的现状
来源: 毒品检验网   发布时间: 2019-11-19 01:25   296 次浏览   大小:  16px  14px  12px
衷心祝愿研究者们研制出更为先进的戒毒方法,砥砺前行,为祖国的戒毒事业更上一层楼。
药物依赖
与基因组学、蛋白质组学等各种“组学”研究不同,系统生物学是一种整合型研究范式和研究理念。传统的分子神经生物学和细胞神经生物学过于看重单个基因、蛋白质或细胞的功能,而缺乏对基因调控网络、生物系统组成之间相互关联的结构和系统功能的整体把握和研究。系统神经生物学是将神经系统内协同发挥某一神经系统功能的不同性质的构成要素(基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等)整合在一起进行研究。例如,为趋利避害和生存繁衍,人和动物对食物和性等会产生本能的奖赏效应;大脑内多个区域包括脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)、杏仁核、前额叶皮质、纹状体、海马、下丘脑、丘脑底核等相互联系,构成一个复杂的系统即奖赏系统,介导奖赏相关的行为和情绪反应。

成瘾性药物有正性强化和负性强化的双重作用。使用者用药后产生药物诱导的奖赏、欣快感和继续获取药物的动机及相关的行为反应(正性强化作用)。停用成瘾性药物后,使用者往往产生严重的戒断症状,为了避免药物戒断带来的躯体痛苦和负性情绪,会出现觅药动机的增强和药物滥用(负性强化作用)。成瘾性药物的正性和负性强化作用反复交替形成恶性循环是成瘾者药物滥用和复吸的主要原因。成瘾性药物诱导的单胺类神经递质特别是多巴胺的释放增加可能是其产生正性强化作用的重要因素。成瘾性药物所产生的奖赏情绪与VTA至NAc、杏仁核、下丘脑和前额叶皮层的多巴胺释放增加相关。吗啡、可卡因、安非他命、尼古丁、酒精等均能增加多巴胺的释放。因此,VTA-NAc通路可能是介导阿片类药物成瘾的最终通路,其他脑区如海马、杏仁核、下丘脑、前额叶皮质等,可向VTA和NAc投射不同类型的神经纤维,调节VTA和NAc的活动,从而在阿片类药物成瘾中发挥作用。

药物成瘾神经机制的研究,离不开新技术和新工具的开发和应用。美国的“脑计划”将研究技术的开发作为重点攻关领域,其根本原因在于现有研究技术体系难以对结构和功能上高度复杂的神经系统展开深入研究。既往关于药物成瘾生物学机制的研究大多通过药理学方法,时间和空间特异性均较差。近年来,光遗传学、化学遗传学、基因编辑、跨突触神经通路示踪技术、高分辨率光学成像技术、多通道电生理记录、高时空分辨率的脑功能成像等,为深入解析药物成瘾的神经生物学机制提供了可能。

哺乳动物的神经系统拥有两个处理奖赏信号的子系统,包括中脑中缝背核的5-羟色胺能神经元和腹侧被盖区的多巴胺能神经元。这两类神经元形成广泛的神经投射,作用于前脑神经递质受体,影响多种行为及生理过程。中脑中缝背核5-羟色胺能神经元主要编码环境的有益性,而这些信号通过在全脑中的传递,影响知觉、情绪、决策和行为等。相反,多巴胺能神经元编码奖赏的预期错误,从而介导动物的动机。对神经递质和神经调质进行高时空分辨率的在体检测,是神经科学研究尤其是成瘾研究领域长期存在的“卡脖子”问题。北京大学的李毓龙课题组将对结构变化敏感的荧光蛋白嵌入人源受体,结合现有的荧光显微镜,能够实时检测小鼠急性脑切片中的内源性多巴胺含量,以及多种动物活体大脑的多巴胺水平,且该方法具有极高的分子特异性和时空分辨率。

该课题组利用工具病毒将多巴胺探针表达在小鼠脑中与学习记忆相关的脑区NAc,然后用强化学习范式来训练口渴的小鼠,当小鼠听到某种声音之后,能够获得水作为奖赏,同时研究者用光纤来记录小鼠NAc内的多巴胺探针荧光信号。研究者发现,没有接受过训练的小鼠仅听到声音时大脑中没有任何多巴胺释放,但喝到水时,大脑中的多巴胺信号立即上升;随着训练次数的增加,小鼠逐渐建立起声音和水之间的联系---在其听到声音时,可以观察到大脑中多巴胺释放的现象,而且释放量逐渐增大;与之相对的,课题组训练小鼠将另一种声音与惩罚性的气流建立联系,可以观察到随着记忆形成引起的多巴胺水平下降的现象。

脑科学的发展也依赖于模式动物的开发与应用。近年来国内外脑科学发展的另一个重要趋势是非人灵长类脑疾病动物模型的开发和应用。成瘾相关实验一般无法在患者或正常人中开展,因此高度模拟人类成瘾过程的实验动物模型对药物成瘾机制研究及抗成瘾药物研发至关重要。非人灵长类动物由于其脑结构和功能与人类的高度同源性,是研究神经精神类疾病理想的模式动物。目前使用最多的非人灵长类模式动物是分布相对广泛的旧大陆猴,以猕猴属最为常见,包括恒河猴、食蟹猴等。

猕猴具有高级认知和精神情绪反应,常用于药物成瘾、自闭症、精神分裂症及抑郁症等啮齿类动物不能很好模拟的疾病。我国科学家使用慢病毒载在神经系统中特异性过表达自闭症易感基因MeCP2的转基因食蟹猴模型。应用CRISPR/Cas9基因编辑技术制备非人灵长类转基因动物也已经成功实现。不仅如此,我国科学家已通过体细胞克隆技术,成功获得基因突变的克隆猴。体细胞克隆猴技术为非人灵长类基因编辑操作提供更为便利和精准的技术手段。上述科研进展使非人灵长类可能成为广泛应用的动物模型,进而推动非人灵长类动物用于药物成瘾的机制和干预研究。

神经系统的结构与功能的高度复杂性决定了其研究需要多门学科的交叉、多种技术的结合和海量数据的处理,这也是神经科学研究的重要条件和发展趋势。由于多学科的交叉特点,使得此研究领域的国际竞争异常激烈,单一的研究团队已经不可能持续占据国际脑科学的前沿;跨学科、跨物种的脑科学攻关团队密切合作,解决人类面对的重大脑科学问题,正在成为脑科学发展的主要趋势。多学科的交叉融合模式,即以整体、全面、多学科和综合性为纲,以遗传学、生物学、药学、心理学等学科的系统整合,将会极大地推动药物成瘾研究的发展。

目前,用于成瘾研究的动物种属有小鼠、大鼠、树鼩、斑马鱼、非人灵长类动物(如猕猴)等,其中最常用的是啮齿类动物模型。人类成瘾的一些复杂症状如长时程的成瘾相关记忆等,很难通过啮齿类动物体现出来。而非人灵长类动物在亲缘关系上和人最相近,在遗传学、解剖结构、生理代谢和行为学等方面与人类高度相似,其较长的生命周期能够满足长时程的药物成瘾研究需要,是目前研究成瘾最为理想的建模动物,且随着神经影像技术的发展,可模拟观察成瘾进程中大脑结构功能的改变,更好地揭示药物成瘾的规律及本质。非人灵长类动物具有发达的中枢神经系统,具备高级认知功能,可被训练完成特定的复杂任务。同时,国内非人灵长类动物资源丰富、价格便宜。但是需同时加强针对非人灵长类模式动物实验的立法和伦理学规范工作。

目前,用于成瘾研究的动物种属有小鼠、大鼠、树鼩、斑马鱼、非人灵长类动物(如猕猴)等,其中最常用的是啮齿类动物模型。人类成瘾的一些复杂症状如长时程的成瘾相关记忆等,很难通过啮齿类动物体现出来。而非人灵长类动物在亲缘关系上和人最相近,在遗传学、解剖结构、生理代谢和行为学等方面与人类高度相似,其较长的生命周期能够满足长时程的药物成瘾研究需要,是目前研究成瘾最为理想的建模动物,且随着神经影像技术的发展,可模拟观察成瘾进程中大脑结构功能的改变,更好地揭示药物成瘾的规律及本质。非人灵长类动物具有发达的中枢神经系统,具备高级认知功能,可被训练完成特定的复杂任务。同时,国内非人灵长类动物资源丰富、价格便宜。但是需同时加强针对非人灵长类模式动物实验的立法和伦理学规范工作。

成瘾性药物能够激活人脑内的奖赏系统,产生欣快感,反复使用后可导致成瘾。我国神经科学家和毒理学家等对可卡因和阿片类等传统毒品研究较深入。例如,我国科学家近期证明,可卡因成瘾可以依赖表观遗传学遗传,即在DNA序列不改变的情况下发生基因的可遗传修饰变化,并且其中一些表观遗传学修饰在其子代精子DNA中得以保持。这项研究发现大大拓展了对传统毒品成瘾的病理学效应的理解。合成毒品是相对鸦片、大麻、海洛因以及可卡因这一类传统麻醉药品而言的。有别于鸦片、海洛因等天然来源毒品,合成毒品是以化学合成为主、通过人工合成的一类精神药品。合成毒品的特点是生产过程简单、价格便宜、形式多样,使用人群广泛,包括青少年、白领和女性等。

国内合成毒品滥用问题的研究大多集中于描述性和解释性的社会学研究两类,描述性研究主要涉及合成毒品的概念鉴定、吸食合成毒品的相关性特征、吸食合成毒品的行为描述等领域;解释性研究主要涉及合成毒品问题的社会学解释、吸食合成毒品成瘾行为的社会学解释及合成毒品滥用问题的预防与干预性研究等方面。国内现有药物/毒品成瘾的科研队伍,对合成毒品成瘾的生物学机制和治疗干预研究较少,因此亟需加强这方面的研究。

我国吸毒人口数量巨大,因此利用多中心、大样本研究,确定从遗传、环境、社会等多方面导致药物成瘾的风险因素,是未来流行病学调查、遗传学筛查以及药物研发的重要方向。目前,成瘾治疗和康复的手段有限,同时疗效不够理想、复发率高,亟需开发新的戒毒药物。已有证据表明有效的戒毒药物包括阿片受体激动剂和部分激动剂(美沙酮、丁丙诺啡)、阿片受体拮抗剂(纳曲酮)等。美沙酮为阿片受体激动剂,能够通过降低海洛因成瘾者对药物的渴求以及脱毒后的稽延症状而降低复吸率,但需辅以社会心理干预才能更好地对成瘾者起到保持操守、减少复发和维系社会功能的作用。

因此,阿片受体激动剂研究领域的研究重点是在保持药物对心理渴求和稽延症状有效性的同时降低依赖性和其他毒副作用。纳曲酮为阿片受体拮抗剂,不具有成瘾性,但由于其存在肝功能损害等问题,因此患者接受治疗的依从性差。目前针对合成毒品的治疗药物严重缺乏,主要采用对症治疗的方式进行。而无论哪一类的成瘾物质,其治疗的难点均在于如何防止复吸。

近年来,经颅磁刺激(TMS)和经颅电刺激(TES)等非侵入式神经调控技术被用于药物成瘾的治疗。研究发现,这些非侵入式神经调控技术在成瘾行为障碍的治疗干预方面取得良好效果。TMS是基于电磁感应原理,通过影响大脑皮层神经元动作电位、局部血流量、脑组织新陈代谢等,产生治疗效果。TES是通过置于颅骨的电极产生微弱直流电(通常0.3-3mA)持续作用于大脑,进而改变大脑皮层的兴奋性。非侵入式神经调控技术在成瘾治疗中虽然显示出一定效果,但确切的疗效和作用机制尚有待进一步研究。以往研究多把背外侧前额叶作为刺激靶点,还需要进一步研究其他脑区的作用;非侵入式神经调控技术本身仍然需要进一步完善,例如,TMS与TES的最佳参数(频率、时长、刺激位置等)需要更加明确和统一;未来研究还可以结合功能性磁共振及脑电技术,以深入阐述TMS和TES技术干预成瘾行为的作用机制。此外,脑深部电刺激、迷走神经刺激、立体定向多靶点射频毁损手术和低频聚焦超声技术,也在戒毒方面显示一定的疗效。

现代医学对于阿片类成瘾者急性戒断期的治疗相对较为成熟,但对于脱毒后的稽延性症状和防复吸治疗尚缺乏有效的手段。因此,要综合运用各种方法以达到戒毒效果的最大化。西医的治疗药物多具有不同程度的药物依赖性,因而开发更为安全、有效的防复吸治疗药物应是未来成瘾研究的重点。在我国戒毒药物研发早期,多种中药戒毒治疗药被研发用于海洛因依赖的脱毒,已批准上市的已有十种,中药戒毒药具有相对安全和多靶点治疗的优势,但有必要对其中一些品种的治疗疗效和治疗定位进行再评价。利用中医药辅助戒毒是中国戒毒研究的优势和特色,可能为戒毒做出特有的贡献。单纯的使用中药治疗不一定取得理想效果,针灸治疗、针药并用、中西合用,配合心理行为疗法、音乐疗法等可能帮助吸毒者成功戒除毒瘾。

心理行为治疗是一种非侵入性的干预方法,具有较好的应用前景。尽管《禁毒法》强调要注重对吸毒成瘾者的心理康复治疗,全国有相当一部分强制隔离戒毒所也具有了心理治疗和行为矫治的硬件设备,但只有为数不多的机构在进行吸毒者心理治疗和行为矫正的研究与实践;罕有强制隔离戒毒机构根据女性戒毒人员的社会心理特点设置专门针对女性戒毒人员的治疗康复程序。

药物成瘾的形成是成瘾性药物的奖赏效应和环境线索相关联的学习过程。持续存在的成瘾记忆导致吸毒者再次接触吸毒环境时出现强烈的心理渴求,从而导致复吸。药物成瘾相关记忆被认为是一种病理性记忆。因此如何特异性消除成瘾记忆是治疗药物成瘾的关键。药物摄取后产生的欣快感(非条件刺激)与摄药相关环境线索(条件性刺激)反复同时出现,形成药物成瘾关联性记忆。当脱毒者进入曾经出现戒断症状的场景时,戒断场景可重新激活成瘾记忆,导致毒品复吸。

复旦大学郑平课题组研究发现戒断场景可以激活杏仁核投向前额叶皮层的神经环路,抑制这条环路可以明显抑制戒断场景对成瘾记忆的激活;激活这条通路并不直接引起记忆信号的提取,而是将信息输送到前额叶皮层,然后由前额叶皮层通过其投射神经激活杏仁核另一群神经元,引起记忆信号提取。这项研究证明,前额叶皮层作为神经环路的枢纽在戒断场景重新激活成瘾记忆中发挥重要作用,为干预毒品复吸提供了新思路。

北京大学陆林院士课题组在成瘾记忆消除方面取得了重要突破,利用记忆的再巩固和消退理,首次提出了记忆唤起-消退操纵模式可用于干预毒品心理渴求和复吸;在药物成瘾的动物模型以及海洛因吸毒者中,发现在再巩固时间窗内进行条件性线索唤起-消退训练可以抹除成瘾记忆,降低成瘾性药物相关线索诱发的心理渴求。研究者评估了记忆唤起消退范式对住院脱毒的海洛因成瘾者的有效性,结果表明在6小时的时间窗内进行记忆唤起消退操作,可以抑制中性线索和海洛因线索诱导的渴求,并且抑制线索诱导的血压上升。

然而,利用这一范式消除成瘾记忆仍然存在较大的局限性。这是因为现实情况下成瘾者可能会在多个不同的环境中吸食毒品,即多种不同的条件性刺激与非条件性刺激相关联;而条件性刺激暴露诱导药物记忆的再巩固过程是一个刺激特异性的过程,只能诱导与暴露的条件性刺激相关记忆的再巩固过程,也就是说,应用破坏记忆再巩固的治疗方法,需要将成瘾者暴露于所有经历过的吸毒环境,这就限制了此方法的临床应用。陆林院士课题组继续深入探索,开发出非条件性刺激唤起---消退模式,可更加彻底、有效地抹除所有相关的病理性记忆,且对于久远的病理性记忆具有同样显著的抑制作用;这种非条件性刺激诱导的唤起---消退范式的神经生物学作用过程是通过调控杏仁核脑区的离子型谷氨酸受体内吞而实现的。

李建华对我国药物成瘾心理行为治疗的现状进行总结,认为循证医学证明有效的心理行为治疗方法包括:认知行为治疗、动机强化治疗、列联管理干预/动机促进、步骤建导治疗、多维度系统干预模式、短干预等。但心理行为治疗受文化、历史、宗教等因素的影响,上述治疗在不同种族和文化中的疗效是否具有一致性还有待验证。

药物成瘾是一种机制复杂的神经精神疾病,涉及分子、细胞、神经回路和核团等多维度的病理性改变。药物成瘾也是一种多基因疾病,遗传因素在成瘾的形成、维持、治疗和复发等各个阶段均发挥重要作用。近年来,药物成瘾的研究理念从分子生物学/细胞生物学逐步向系统生物学过渡。得益于新研究技术的开发和应用,药物成瘾研究取得极大的进步。多中心大样本的流行病学、临床随机对照研究,是禁毒循证医学研究的大趋势。未来有望通过不断的研究技术革新和多学科交叉,结合非人灵长类模式动物一独特优势,进一步加强对传统毒品和合成毒品的成瘾机制研究。

同时,需加强转化医学研究,开发更为安全、有效的戒毒防复吸药物,结合非侵入性神经调控手段、心理行为治疗和祖国传统医学的优势,为戒毒康复防复吸提供更有效的综合治疗手段。对氯胺酮等成瘾机制和快速抗抑郁机制的研究,可能为抑郁症等精神疾病的治疗提供新思路。但对氯胺酮等精神活性药物抗抑郁作用的介绍应客观,避免误导大众,政府部门也应加强风险管控措施。
戒毒理论