冰毒与HIV相关白细胞关联研究
来源: 毒品检验网   发布时间: 2019-11-01 01:01   348 次浏览   大小:  16px  14px  12px
冰毒成瘾患者并感染HIV后,冰毒主要成分甲基苯丙胺会和HIV细胞相互发生促进作用。
神经细胞自噬
甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)是当今世界最流行的新型毒品,其具有中枢兴奋性、精神依赖性、神经毒性等危害。研究发现,METH诱导的神经细胞自噬在其神经毒性中起重要作用。人类免疫缺陷病毒(humanimmunod-eficiencyvirus,HIV)是引发获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)的“罪魁祸首”,病毒可感染中枢神经系统,导致艾滋病相关神经认知障碍(HIV-asso-ciatedneurocognitivedisorders,HANDs),此过程涉及HIV-1Tat蛋白参与。HIV-1Tat蛋白是反式转录激活因子,由HIV-1基因编码,其能激活HIV转录,促进HIV复制。感染了HIV-1的T细胞及单核细胞、巨噬细胞可分泌大量HIV-1Tat蛋白,参与调节神经细胞自噬,引起神经毒性。

METH滥用极大地增加了HIV感染风险,同时加重HIV诱导的神经毒性。HIV感染者滥用METH时,罹患HANDs的机率明显增高。HIV-1Tat蛋白同样可加重METH诱导的神经毒性。METH与HIV-1Tat蛋白不仅具有相互作用,两者还具有明显的协同神经毒性作用,且自噬在其中“扮演”着重要角色。因此,本文将综述近年来两者诱导神经细胞自噬的研究进展,探讨两者与自噬的关系,为研发新的治疗药物提供参考。

自噬是内质网衍生的囊泡包裹异常蛋白及细胞器,形成自噬小体,并转运至溶酶体降解的过程,其分为分子伴侣介导自噬、微自噬、巨自噬三类。不同自噬的生物学功能不同,激活自噬溶酶体降解途径的方式也不尽相同。巨自噬即为通常意义的自噬,受自噬相关基因(autophagyrelativegene,ATG)调控。其中,Atg8是LC3同源体,LC3-Ⅱ能与荧光蛋白融合,并在细胞膜上定位,因此,LC3-Ⅱ可作为自噬的标记蛋白。此外,自噬泡(autophagicvacuoles,AVs)的形成也标志着自噬的出现。细胞正常的生长发育、新陈代谢需要自噬参与,但在损伤、应激或营养匮乏等压力情况下,自噬同样存在。其可非选择性地降解蛋白质、回收氨基酸,以维持细胞在营养缺乏时生存,也可选择性消除异常蛋白及受损细胞器,利于细胞适应损伤。然而,自噬过度激活将导致细胞死亡。

研究表明,较单纯HIV-1感染者,METH滥用后,基底神经节功能障碍的发病率明显增高。METH与Tat蛋白可协同诱导SD大鼠血脑屏障损伤,进而诱导神经毒性。体外实验也证实,METH与Tat蛋白对树鼩原代中脑神经元的毒性作用具有明显的协同效应。此外,METH与Tat蛋白的协同神经毒性作用可加速滥用METH的HIV-1感染者神经系统疾病的发生、发展。METH与Tat蛋白均可诱导神经细胞自噬,在两者协同神经毒性作用中,自噬“扮演”着重要角色。

目前,关于METH与Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的研究较少,两者协同作用的机制并未阐明。研究表明,METH与Tat蛋白可致神经细胞线粒体功能异常及氧化应激损伤,提前使用抗氧化剂则可减轻上述损伤程度。本课题组系统研究了METH与Tat蛋白协同诱导多巴胺能神经细胞发生凋亡和自噬,协同大鼠相关脑区及SH-SY5Y细胞中ROS、GSH-Px和SOD的变化,协同神经毒性作用,推测氧化应激是METH与Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的基础,ROS是两者协同神经细胞自噬的主要原因。此外,Li等在证实METH与Tat蛋白可协同诱导树鼩原代中脑神经元自噬后,进一步研究发现此过程可由mTOR、Atg5、Atg7等参与调控。Zeng等则证实,METH与Tat蛋白协同神经细胞自噬涉及mTOR信号通路。除了Tat蛋白,合用1mmol·L-1METH与400pmol·L-1gp120蛋白24小时,也可诱导SVGA细胞自噬,p-mTOR表达水平明显下降;而Beclin-1、Atg5、Atg7表达水平均升高,如提前使用化学抑制剂或siRNA干预后,各项指标均翻转,表明Beclin-1、mTOR、Atg5及Atg7可参与调控METH与gp120蛋白协同诱导的神经细胞自噬。

对于神经系统而言,METH诱导神经细胞自噬既可起保护作用,又可起加重神经毒性作用。METH与HIV-1Tat蛋白具有复杂的相互作用,两者往往可相互促进,协同诱导神经毒性,但其作用机制并不明确。近期研究表明,METH与HIV-1Tat蛋白合用可协同诱导神经细胞自噬,然而,目前对于两者协同诱导神经细胞自噬的认识并未成熟,其协同神经细胞的自噬作用是否参与神经毒性的调节、其协同损伤机制及信号通路等方面尚未明晰。因此,深入研究METH与HIV-1Tat蛋白协同诱导神经细胞自噬的作用机制、阐明其信号通路,并探讨两者协同自噬对于神经毒性的作用,为毒品滥用的HIV感染者寻找有效的药物干预靶点势在必行。

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